Colesterolo cattivo
Che cos'è il colesterolo LDL detto anche colesterolo cattivo?
Il colesterolo LDL, ovvero, lipoproteina a bassa densità (Low Density Lipoprotein), noto volgarmente come "colesterolo cattivo", fa parte delle 6 principali lipoproteine che circolano nel sangue.
Le lipoproteine plasmatiche
Le lipoproteine possiedono un ruolo molto importante nella fisiologia dell'organismo umano: dal momento che il colesterolo e, i suoi esteri, come i trigliceridi e i fosfolipidi, sono insolubili in acqua, e quindi hanno bisogno di un trasportatore; ruolo assolto proprio dalle lipoproteine plasmatiche.
Queste molecole, sono costituite da specifiche proteine trasportatrici, chiamate apolipoproteine, a cui si associano in proporzioni diverse fosfolipidi, colesterolo, esteri del colesterolo e trigliceridi.
Le apolipoproteine ("apo" indica la proteina nella forma priva di lipidi) si associano ai lipidi formando diverse classi di particelle lipoproteiche, strutture sferiche contenenti all'interno un nucleo idrofobico di lipidi e all'esterno le catene laterali degli aminoacidi idrofilici delle apolipoproteine.
Fig. 1 Struttura di una lipoproteina a bassa densità (LDL). L'apolipoproteina B-100 (apoB-100) è una singola catena polipeptidica, fra le più lunghe che si conoscano, formata da una sequenza di 4636 residui aminoacidici. Una particella di LDL contiene un nucleo centrale (core) di circa 1500 molecole di esteri del colesterolo, circondato da un guscio di 500 molecole di colesterolo, 800 molecole di fosfolipidi e una di apoB-100.
Le diverse combinazioni di lipidi e di proteine generano particelle con densità che vanno da quelle dei chilomicroni, la più bassa, a quella delle lipoproteine ad alta densità, la più elevata.
Ogni classe di lipoproteine ha la sua specifica funzione, determinata dal sito in cui è stata sintetizzata, dalla composizione in lipidi e dal contenuto in apoliproteine.
Come si formano le lipoproteine a bassa densità (LDL) e quale funzione possiedono?
Quando la dieta contiene più acidi grassi e colesterolo di quanto non sia immediatamente necessario come combustibile metabolico o come precursore di altre molecole, essi vengono tramutati da parte del fegato in trigliceridi o esteri del colesterolo e trasferiti a specifiche apolipoproteine formando le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL).
Oltre agli esteri del colesterolo e ai trigliceridi, le VLDL contengono le apolipoproteine apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III e apo.
Le VLDL sono trasportate attraverso il sangue dal fegato, al muscolo, al tessuto adiposo.
Nei capillari di questi tessuti, l'attivazione della lipoproteina lipasi operata dall'apoC-II determina il rilascio di acidi grassi liberi, per assolvere alle funzioni cellulari.
La perdita di trigliceridi converte le VLDL in rimanenze di VLDL, ovvero, le lipoproteine a densità intermedia (IDL) che mediante un'ulteriore rimozione di trigliceridi sono convertite in lipoproteine a bassa densità (LDL).
Fig. 2 Le lipoproteine e il trasporto lipidico.
Le LDL sono molto ricche di colesterolo e di esteri del colesterolo e l'apoB-100 è la loro principale apoliproteina. Esse trasportano il colesterolo ai tessuti periferici extraepatici, come il muscolo, le ghiandole surrenali e il tessuto adiposo, che possiedono specifici recettori per le LDL che riconoscano l'apo-B100 e mediano l'assunzione del colesterolo e dei suoi esteri.
Le LDL trasportano anche il colesterolo ai macrofagi, talvolta trasformandoli in cellule schiumose.
Le LDL che non sono state utilizzate dai tessuti e dalle cellule periferiche ritornano al fegato e vengono assorbite tramite i recettori delle LDL presenti sulla membrana plasmatica dell'epatocita.
Ruolo dei lipidi e delle lipoproteine nella fisiopatologia dell'aterosclerosi
Tutte le lipoproteine contenenti apoB (soprattutto le LDL), con un diametro inferiore ai 70 nm, possono attraversare la barriera endoteliale, specialmente in presenza di una disfunzione endoteliale, dove rimangono poi intrappolate.
Questa ritenzione delle lipoproteine contenenti apoB nelle pareti arteriali provoca un complesso processo che porta alla deposizione di lipidi e al principio di formazione di un ateroma. Continue esposizione alle lipoproteine ApoB, porta all'incremento dell'accumulo di queste particelle nelle pareti arteriali e alla crescita dell'ateroma.
Mediamente, le persone con elevati livelli plasmatici di lipoproteine contenenti ApoB, trattengono molte più particelle e accumulano lipidi molto più velocemente, definendo un quadro di crescita e progressione della placca aterosclerotica, molto veloce. Gli eccessi di lipidi della dieta, e, in particolare, di lipidi parzialmente ossidati, può favorire il processo di cui sopra.
Il meccanismo alla base di questo fenomeno prevede che le cellule del sistema immunitario (monociti) vengano attratte dalle regioni in cui sono presenti questi accumuli di LDL e si differenziano in macrofagi, che possono internalizzare le LDL e il colesterolo che esse contengono.
I macrofagi non possono limitare l'assunzione di steroli e, con l'aumento crescente di esteri del colesterolo e di colesterolo libero, queste cellule si trasformano in cellule schiumose (hanno un aspetto schiumoso quando si osservano al microscopio).
In seguito all'accumulo dell'eccesso di colesterolo libero nelle cellule schiumose e nelle loro membrane, queste vanno incontro ad apoptosi.
In un lungo arco di tempo, le arterie tendono progressivamente a occludersi, man mano che le placche costituite da materiale della matrice extra-cellulare, tessuto cicatriziale formatosi dalla muscolatura liscia e dalle rimanenze delle cellule schiumose diventano sempre più spesse.
Talvolta capita che una placca si stacchi dal sito della sua formazione e venga trasportata attraverso il torrente circolatorio in una regione più stretta di un'arteria localizzata nel cervello o nel cuore, causando un ictus o un attacco cardiaco.
Fig. 3 Rappresentazione della formazione di una placca aterosclerotica.
L'influenza dello stile di vita sul colesterolo totale e sulle lipoproteine a bassa densità LDL
Gli acidi grassi saturi (SFA) sono tra i principali fattori che influenzano le LDL (i livelli di LDL possono incrementare di 0,02 – 0,04 mmol/L o 0,8-1,6 mg/dL per ogni 1% addizionale di energia derivante dai grassi saturi).
Anche gli acidi grassi di tipo trans possiedono un effetto simile a quello degli acidi grassi saturi, a parte per il fatto che gli acidi grassi trans decrementano anche i livelli di HDL (il colesterolo detto "buono"), mentre gli acidi grassi saturi lo incrementano.
Sostituire nella dieta di alimenti ricchi in acidi grassi saturi con oli vegetali ricchi di acidi grassi insaturi (tipo l'olio extravergine di oliva, girasole, semi di lino, soia) ha dimostrato di ridurre i livelli di LDL.
I carboidrati possiedono un effetto "neutrale" sulle LDL, tuttavia, un consumo eccessivo possiede un effetto sfavorevole sui trigliceridi plasmatici e sui livelli delle HDL.
Molto interessante è l'effetto delle fibre alimentari (in particolare delle solubili) presenti in legumi, frutta, vegetali e dei cereali integrali (avena e orzo); sono un ottimo sostituto dei grassi saturi e possiedono un effetto ipocolesterolemizzante.
Anche la perdita di peso influenza sia le LDL sia i livelli di trigliceridi, ma le proporzioni dell'effetto negli obesi è di piccola entità, infatti, un decremento delle LDL di 0,2 mmol/L (8 mg/dL) è stato osservato per ogni 10 kg di peso corporeo perso.
La riduzione dei livelli delle LDL tramite l'attività fisica, ha dimostrato un addirittura un effetto più basso. I benefici della perdita di peso e dell'attività fisica sul rischio di cardiovascolare, impatta molto di più su altri fattori come ipertensione e diabete.
Ipercolesterolemia familiare: un problema genetico
Abbiamo visto come alcuni fattori riguardanti lo stile di vita possano alterare i normali livelli di LDL nel plasma, tuttavia, esistono delle condizioni patologiche che si traducono sempre in elevati livelli di LDL che però non sono dovuti a scorrette abitudini di vita ma, piuttosto, a difetti genetici.
L'esempio più classico di tali difetti è: l'ipercolesterolemia familiare. È una patologia ereditaria che può colpire individui di tutte le etnie. Se non trattata, questa malattia genetica del metabolismo del colesterolo, può portare ad aterosclerosi e malattia cardiovascolare prematura e persino a morte, anche nei giovani.
L'ipercolesterolemia è associata a mutazioni di diversi geni, che porta il fegato a non riuscire a metabolizzare le LDL dalla circolazione. Le mutazioni autosomiche dominanti dei seguenti geni sono la causa dei principali casi di ipercolestrolemia familiare: LDLR (codifica per il recettore delle LDL), APOB (codifica per l'apoliproteina B100, il ligando dei LDLR sulle LDL) e PCSK9 (codificante per la proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9, che si lega alle LDLR e ne promuove la degradazione intracellulare).
Mutazioni del recettore per le LDL (LDLR) sono le principali cause genetiche di alterati livelli di LDL nell'ipercolesterolemia familiare.
Le basi molecolari che portano all'aumento dei livelli di LDL sono correlate ad uno dei seguenti meccanismi: un ridotto numero di LDLR o un ridotta attività di LDLR in tutte le cellule ma, principalmente, negli epatotici; il che porta ad una ridotta clereance delle LDL del plasma; difetti di apo B100 portano ad un mancato legame con LDLR, invece, una maggiore espressione o un'iperattività di PCSK9 , che risulta in una rapida internalizzazione e degradazione di LDLR e quindi ad un ridotto numero di LDLR.
Cenni sul trattamento di alterati livelli di colesterolo LDL
Modifiche dello stile di vita
L'alimentazione e lo stile di vita possono essere importanti alleati nella lotta contro il rischio cardiovascolare e anche nella gestione di alterati livelli delle LDL. Nella figura 4 si sono riassunti i principali interventi utili per la riduzione delle LDL.
Fig. 4 Interventi sullo stile di vita per ridurre le LDL e i trigliceridi. La forza dell'effetto (++ = 5-10%, + = < 5%) e il livello di evidenza dell'impatto di ogni modificazione(estratto da (Members, (CPG), & Societies, 2019).
Trattamento farmacologico
È chiaro che in determinati casi si debba intervenire, oltre che con le indicazioni atte ad adottare uno stile di vita sano e attivo, tramite agenti farmacologici. La classe di farmaci più usate per controllare i livelli di colesterolo è rappresentata dalle statine, il cui meccanismo d'azione prevede l'inibizione dell'enzima idrossimetilglutaril-CoA reduttasi (HMG-Coa reduttasi), che è l'enzima limitate durante il processo di sintesi del colesterolo.
La riduzione di colesterolo intracellulare, promuove l'incremento dell'espressione del recettore delle LDL sugli epatociti che, di fatto, aumentano l'assorbimento di LDL dal sangue, andando così a diminuire la concentrazione di LDL.
In natura esiste un prodotto, noto come riso rosso fermentato che possiede un effetto ipocolesterolemizzante che si espleta tramite un'azione statino-simile (inibisce HMG-Coa reduttasi), grazie all'azione della monacolina che rappresenta il componente bioattivo.
Esistono anche altri meccanismi con cui è possibile ridurre i livelli di colesterolo, ad esempio il farmaco ezetimibe, inibisce l'assorbimento del colesterolo proveniente dalla dieta e di quello presente nella bile a livello dell'orletto a spazzola dell'enterocita; interagendo con la proteina Niemann-Pick C1-like 1, senza interferire con l'assorbimento di altri nutrienti. La riduzione dell'assorbimento di colesterolo, innesca una maggiore espressione dei recettori per LDL, il che favorisce una riduzione del contenuto di colesterolo nel sangue.
Altro interessante meccanismo sfruttato per la riduzione di del colesterolo LDL nel sangue, è rappresentato dall'inibizione di PCSK9; dal momento che elevati livelli o un'iperfunzionalità di questa proteina nel plasma riduce i recettori per le LDL, sono stati sviluppati alcuni anticorpi monoclonali in grado di ridurre la presenza di PCSK9 nel plasma e quindi di evitare la degradazione del recettore.
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