Macrofagi
Che cosa sono i macrofagi?
I macrofagi sono cellule che fanno parte del sistema immunitario, in particolare si tratta di elementi differenziati e specializzati in funzioni effettrici dell'immunità innata.
Il sistema immune degli esseri umani è diviso in due parti dalle funzioni e caratteristiche distinte: innato e specifico o acquisito.
L'immunità innata rappresenta la prima difesa in termini temporali contro le infezioni ed i meccanismi coinvolti sono preesistenti all'incontro coi microbi e da essi rapidamente attivati. Si tratta inoltre della risposta immunitaria che da un punto di vista della filogenesi è più antica.
I meccanismi dell'immunità acquisita sono invece specifici e non attivabili immediatamente, necessitano di attivazione alla quale partecipano le cellule della stessa immunità innata che ha quindi anche il ruolo di segnalare la presenza dell'infezione.
Schema di un macrofago: si notino gli pseudopodi e i fagosomi, strutture importanti per le funzioni della cellula fagocitica.
L'immunità innata riconosce i microrganismi patogeni in maniera diversa da quanto accade per le cellule del sistema immune acquisito, in particolare riconoscendo strutture peculiari che non sono presenti nelle cellule eucariote di mammifero (quindi nelle nostre cellule).
Spesso si tratta di molecole che sono essenziali per l'agente patogeno, ne sono un esempio l'RNA virale e l'LPS, lipopolisaccaride, componente della parete batterica.
Oltre a molecole specificamente presenti in microrganismi e virus, le cellule dell'immunità innata sono in grado di riconoscere cellule eucariote, nostre dunque ma stressate o danneggiate.
Questo riconoscimento è reso possibile dal fatto che le cellule stressate o variamente danneggiate producono molecole non normalmente espresse dalle cellule sane, come le cosiddette heat shock proteins (Hps, proteine di risposta allo shock) oppure fosfolipidi di membrana alterati.
Questo tipo di molecole è spesso espresso anche dalle cellule infettate da virus, in questo modo le cellule dell'immunità innata possono contribuire alla eliminazione anche se il patogeno non è visibile all'esterno della cellula ma si trova al suo interno.
Le cellule dell'immunità innata riconoscono i bersagli molecolari grazie all'espressione sulle loro membrane di specifici recettori che appartengono alla famiglia dei toll-like receptors (TLR), specifici per molecole virali (ad esempio l'RNA virale) o batteriche (ad esempio l'LPS batterico).
Si tratta di proteine di membrana con il dominio extracitoplasmatico specifico per il bersaglio da riconoscere e quello intracitoplasmatico necessario per la trasduzione del segnale all'interno della cellula. Nell'uomo sono noti 11 differenti TLR classificati tramite numerazione da 1 ad 11.
Diverse sono le cellule che esprimono i diversi TLR e sono dunque responsabili dei meccanismi dell'immunità innata: macrofagi, cellule dendritiche, neutrofili, cellule epiteliali delle mucose (barriere fisiche che proteggono il nostro organismo dall'ingresso dei microrganismi) e le cellule endoteliali (componenti principali della parete più interna di tutti i vasi).
I macrofagi costituiscono i componenti principali di quello che viene definito "sistema dei fagociti mononucleati" (Mononucear Phagocyte System, MPS).
Le cellule dell'MPS sono ubiquitariamente distribuite in diversi organi e tessuti. Il sistema MPS include i macrofagi tissutali, i monociti del sangue, le cellule dendritiche, gli osteoclasti nel tessuto osseo, le cellule di Kupffer nel fegato, le cellule di Langherans nella pelle e le cellule della microglia presenti nel sistema nervoso centrale.
Tutti questi tipi di cellule rappresentano una prima linea di difesa contro virus e batteri presente a livello più periferico ovvero appunto a livello tissutale.
Maturazione dei macrofagi
I macrofagi rappresentano lo stadio differenziato di un tipo di cellule del sangue che prende il nome di monocita.
I monociti circolanti nel torrente sanguigno rappresentano di conseguenza lo stadio iniziale del differenziamento dei macrofagi.
I monociti si sviluppano, come tutte le cellule del sangue, nel corso di un processo che prende il nome di ematopoiesi o emopoiesi, termine che indica lo sviluppo a partire dalla cellula staminale emopoietica, di tutti gli elementi corpuscolati del sangue: globuli bianchi, globuli rossi e piastrine.
Un monocita circolante.
I monociti in particolare derivano dalla linea mieloblastica che parte dalla cellula staminale emopoietica definita CD34+ per la presenza di un cluster di differenziazione classificato come 34.
La cellula staminale ematopoietica deriva dalle cellule staminali titopotenti durante lo sviluppo fetale.
I monociti, fagociti mononucleati, si sviluppano dunque nel midollo osseo, dove avviene nell'adulto l'ematopoiesi, dalla cellula mieloide staminale (precursore di tutta la linea mieloide) in mielomonoblasti e poi in promonociti che lasciano il midollo e raggiungono il torrente circolatorio come monociti.
Nell'ultimo stadio differenziativo, i monociti circolanti sotto diversi stimoli, lasciano il sangue e raggiungono i tessuti periferici dove completano il loro differenziamento in macrofagi tissutali.
Ematopoiesi: è evidenziata la linea mieloide che porta ai monociti.
I monociti rappresentano il 3-10% dei leucociti circolanti (leucociti = globuli bianchi) e sono caratterizzati da un diametro di circa 10-18 µm (1 µm = 1 milionesimo di metro), un nucleo reniforme e presentano nel loro citoplasma granuli azzurrofili alle comuni colorazioni poiché possiedono molti lisosomi e un apparato di Golgi ben sviluppato.
I macrofagi: funzioni effettrici
I macrofagi sono cellule effettrici del sistema immune innato, ovvero svolgono delle funzioni per le quali sono specializzate per difendere il nostro corpo dall'attacco degli agenti patogeni.
Il processo per eccellenza utilizzato dai macrofagi contro gli agenti patogeni, batteri o cellule infettate da virus, è la fagocitosi.
Si tratta del meccanismo tramite il quale una cellula è in grado di inglobare al suo interno particelle solide che possono essere appunto grandi quanto un'altra cellula batterica o eucariotica.
Nei mammiferi le cellule del sistema immune in grado di fagocitare sono i macrofagi e i neutrofili (globuli bianchi facenti anch'essi parte del sistema immune innato).
La fagocitosi non rappresenta solamente un meccanismo di difesa da agenti esterni ma è anche il mezzo tramite il quale i macrofagi eliminano le cellule danneggiate o senescenti, non funzionanti dell'organismo nonché le cellule tumorali.
La fagocitosi delle particelle da ingerire e successivamente digerire, inizia con l'invaginazione della membrana che si richiuderà a costituire il cosiddetto fagosoma.
Il fagosoma si fonderà quindi, all'interno del citoplasma, con organuli cellulari contenenti enzimi litici, i lisosomi, questa fusione consentirà la digestione enzimatica della particella fagocitata.
Cellula dendritica in grado di fagocitare un batterio e presentare gli antigeni derivanti mediante MHC.
Alcuni tipi di macrofagi tissutali, come le cellule dendritiche, le cellule di Kuffer del fegato e le cellule della microglia nel sistema nervoso centrale hanno il compito di sorvegliare i tessuti di appartenenza e fagocitare eventuali agenti patogeni al fine di prevenire/contenere le infezioni.
In questo caso alla fagocitosi segue quella che in immunologia prende il nome di "presentazione antigenica" che attiva il sistema immune acquisito. In particolare si tratta del processo mediante il quale, grazie a molecole di superficie molto specializzate, i complessi maggiore di istocompatibilità di classe I e di classe II (MHC I ed MHC II), molecole di origine proteica derivate dalla lisi enzimatica delle particelle fagocitate, sono esposte sulle membrane delle cellule fagocitiche.
I linfociti B e T, effettori del sistema immune acquisito, prendono contatto con queste molecole (definite determinanti antigenici, antigeni) attraverso i loro recettori specifici: per i linfociti T il TCR (T cell receptor), per i linfociti B le molecole di anticorpo legate alla membrana plasmatica.
Il legame dei recettori specifici con gli antigeni presentati dalle molecole MHC I e MHC II provoca l'attivazione specifica dei linfociti e la successiva risposta immune acquisita.
Quella descritta qui è la prima possibile interazione delle cellule fagocitiche (macrofagi tissutali) con il resto del sistema immune, un'altra fondamentale interazione è caratterizzata dalla produzione di speciali molecole segnale: le citochine.
Si tratta di una grande e variegata famiglia di molecole in grado di attivare e regolare la risposta immunitaria, prodotte dalle diverse cellule effettrici del sistema immune sia innato che acquisito e recepite grazie a specifici recettori di membrana.
Le citochine mediano per esempio l'attivazione dei linfociti T in senso citotossico (funzione effettrice per cui il linfocita attivato è in grado di provocare la morte della cellula bersaglio), la maturazione del linfociti T helper, fondamentali per regolare la risposta immune e rappresentano anche i segnali per procedere allo spegnimento delle risposte immunitarie una volta raggiunta l'eradicazione degli agenti patogeni.
Le citochine sono funzionalmente distinte in due grandi sottofamiglie: pro-infiammatorie e anti-infiammatorie.
I macrofagi maturi, ovvero differenziati, possiedono due stadi funzionalmente distinti in base alla tipologia di citochine prodotte, che vengono definiti M1 ed M2 rispettivamente pro- ed anti- infiammatori.
La ricerca negli ultimi anni ha impiegato molte energie per la comprensione sempre maggiore dei fenotipi M1 ed M2 poiché questo comporterà maggior conoscenza dei fenomeni biologici alla base di patologie di grande interesse per le molteplici ricadute nella popolazione, basti pensare alle neoplasie, ma anche alle malattie neurodegenerative e a quelle autoimmuni.
In tutti questi ambiti sembra siano coinvolti a vario titolo i macrofagi M1 ed M2 e soprattutto è importante l'equilibrio degli uni rispetto agli altri nel determinare la progressione o la regressione patologica.
Va da sé che conoscere i meccanismi dei fenotipi M1 e M2 ed essere in grado di regolarli dall'esterno mediante ad esempio farmaci, avrà in futuro una grande ricaduta in tutte le patologie sopra citate.
L'attivazione macrofagica mediata da citochine: i 2 fenotipi, M1 ed M2, derivanti dallo stadio M0, macrofago tissutale non stimolato.
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