Glucagone
Proprietà della glucagone
Il glucagone è un ormone coinvolto in diverse funzioni metaboliche; esso è noto, in particolare, per la capacità di aumentare la glicemia (concentrazione di glucosio nel sangue).
Il glucagone è l'ormone antagonista dell'insulina.
Biosintesi del glucagone
Il glucagone è una proteina a bassa massa molare (circa 3485 g/mol). Esso è costituito da 29 amminoacidi.
Il gene che codifica per il glucagone si trova nel braccio lungo del cromosoma 2.
Il glucagone è sintetizzato nel pancreas, precisamente dalle cellule α, che costituiscono circa il 40% delle cellule presenti nell'organo e si trovano all'interno delle isole di Langerhans.
Le cellule α producono inizialmente il preproglucagone, costituito da 179 amminoacidi e che possiede una sequenza segnale all'estremità N-terminale.
Tale porzione della proteina viene rimossa (con taglio proteolitico) per formare il proglucagone, costituito da 160 amminoacidi.
Il proglucagone viene scisso in più molecole, tra cui la glicentina, costituita da 69 amminoacidi.
Quando è richiesto il glucagone (in condizioni di bassa glicemia), esso viene secreto per esocitosi, mediate vescicole di secrezione.
Struttura del glucagone.
Il glucagone può essere prodotto anche dalle cellule L dell'intestino tenue (enteroglucagone), in seguito all'ingresso del bolo nell'apparato digerente.
Funzioni del glucagone
Il glucagone, come già detto, svolge numerose funzioni all'interno dell'organismo:
- Aumenta la glicemia (effetto iperglicemizzante).
- Inibisce la glicolisi.
- Stimola la gluconeogenesi, cioè la sintesi di glucosio a partire da altre molecole organiche, come gli amminoacidi gluconeogenici.
- Inibisce la glicogenosintesi, cioè la sintesi del glicogeno, nel fegato. (Il glicogeno è il polisaccaride del glucosio, che ha funzione di riserva e può essere utilizzato dalle cellule in caso di necessità).
- Stimola la glicogenolisi (la scissione del glicogeno nelle unità monomeriche di glucosio), il processo metabolico inverso della glicogenosintesi, ma esclusivamente quella epatica.
- Aumenta la proteolisi (degradazione delle proteine) e quindi la quantità di amminoacidi liberi.
- Inibisce la sintesi degli acidi grassi.
- Favorisce la scissione degli acidi grassi nel fegato, favorendone la mobilizzazione dal tessuto adiposo.
- Aumenta la sintesi dei corpi chetonici.
- Promuove la sintesi, da parte delle ghiandole surrenali, delle catecolammine, determinando un aumento della forza di contrazione del cuore (effetto inotropo positivo).
Meccanismo d'azione del glucagone
Quando il livello ematico di glucosio scende sotto il valore soglia di 0,8 g/L, il glucagone viene secreto e agisce sul fegato.
Il glucagone esplica le sue funzioni legandosi al proprio recettore.
Questo è una proteina con massa molare di circa 62000 g/mol, che presenta 7 eliche transmembrana (che attraversano la membrana plasmatica).
Il recettore del glucagone è un recettore accoppiato a proteina G.
In seguito al legame dell'effettore al recettore, esso viene attivato mediante cambiamenti conformazionali.
L'attivazione del recettore determina il distacco della subunità α della proteina Gs (stimolatoria).
La subunità α attiva l'enzima adenilato ciclasi. Ciò porta a un incremento della concentrazione intracellulare di cAMP (AMP ciclico).
Il cAMP attiva la protein chinasi A (PKA), in particolare si lega alle due subunità regolatorie, determinando l'attivazione delle due subunità catalitiche, che fosforilano e inattivano l'enzima piruvato chinasi, inibendo così la glicolisi.
La PKA, inoltre, è coinvolta in una cascata di fosforilazioni, che ha come risultato finale l'inibizione dell'enzima glicogeno sintetasi e quindi l'inibizione della glicogenosintesi.
I recettori del glucagone sono presenti prevalentemente nel fegato, nei reni e nel tessuto adiposo, ma sono completamente assenti nel tessuto muscolare.
Oltre ad avere questi effetti, diretti e immediati, il glucagone svolge le sue funzioni anche agendo a livello genetico e, in particolare, sui meccanismi di trascrizione e traduzione di DNA e RNA, influenzando così la sintesi di enzimi e trasportatori coinvolti nei diversi processi metabolici.
Patologie correlate al glucagone
Una mutazione missenso (sostituzione di una base azotata con un'altra) nel gene che codifica per il recettore del glucagone è associata al diabete mellito di tipo 2, la forma più frequente di diabete, che in genere è dovuta alla cosiddetta insulino-resistenza, ovvero una ridotta sensibilità delle cellule nei confronti degli effetti dell'insulina.
Comunque, mutazioni che hanno come risultato finale l'inattivazione dei recettori del glucagone causano la resistenza al glucagone.
Inoltre, l'inattivazione di tali recettori è associata a patologie, come tumori neuroendocrini del pancreas, iperplasia delle cellule α-pancreatiche (eccessiva moltiplicazione delle cellule), nesidioblastosi (esagerata proliferazione di cellule β-pancreatiche, che producono insulina; questa patologia causa ipoglicemia) e iperglucagonemia (eccessiva concentrazione di glucagone nel sangue).
Il glucagone viene utilizzato come farmaco in caso di grave ipoglicemia, come avviene, per esempio, in caso di somministrazione di un dosaggio eccessivo di insulina nei pazienti diabetici.
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