Glicolisi
Che cosa si intede per glicolisi?
La Glicolisi è la via metabolica che si serve del catabolismo del glucosio per produrre energia ed è la prima fase della respirazione cellulare.
Si tratta della via metabolica più antica ed è onnipresente in tutti gli organismi, sia eucarioti che procarioti (a parte rare eccezioni).
L'intero processo della Glicolisi si svolge nel citosol ed è una serie di 10 reazioni con cui il glucosio (monosaccaride a 6 atomi di carbonio) viene ossidato a 2 molecole di piruvato (a 3 atomi di carbonio), ricavando energia sotto forma di ATP (adenosina trifosfato).
Fasi della glicolisi
La Glicolisi si può suddividere in due fasi.
Le prime 5 reazioni sono dette fase di investimento; la molecola di glucosio viene scissa in 2 molecole di gliceraldeide-3-fosfato e vengono consumate 2 molecole di ATP per trasferire i gruppi fosfato sugli intermedi della Glicolisi.
Le ultime 5 reazioni sono dette fase di rendimento e ossidano le molecole di gliceraldeide a piruvato, con una produzione di 4 molecole di ATP (2 per ciascun intermedio a 3 atomi di carbonio prodotto al termine della prima fase). Il guadagno netto della Glicolisi è quindi di 2 molecole di ATP per ogni molecola di glucosio ossidata.
Inoltre, durante la seconda fase della Glicolisi vengono prodotte 2 molecole di NADH, le quali potranno nella catena respiratoria produrre ulteriore energia.
In presenza di ossigeno, le molecole di piruvato vengono smaltite ulteriormente durante il ciclo di Krebs, producendo cofattori NADH e FADH2 da ossidare durante la catena respiratoria, fornendo grandi quantità di energia.
In condizioni di anaerobiosi, invece, il rendimento del glucosio è limitato alle 2 molecole di ATP prodotte durante la Glicolisi e il piruvato viene ridotto tramite il processo di fermentazione.
La stechiometria complessiva della Glicolisi è:
Glucosio + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi → 2 Piruvato + 2 NADH + 2H+ + 2 ATP + 2H2O
Reazioni della Glicolisi
Glicolisi - fase di investimento:
1) La molecola di glucosio viene fosforilata a glucosio-6-fosfato (G6P) ad opera dell'enzima Esochinasi, che utilizza l'ATP come donatore del gruppo fosfato e lo trasferisce sul gruppo ossidrile (OH) legato al carbonio 6 del glucosio. La reazione avviene come l'attacco nucleofilo dal gruppo ossidrile del glucosio verso il fosfato gamma (quello più esterno) della molecola di ATP. Per la reazione sono necessari ioni magnesio (Mg2+) per stabilizzare le cariche negative dei fosfati in posizione alfa e beta presenti sull'ATP.
2) Il glucosio-6-fosfato viene convertito a fruttosio-6-fosfato (F6P) ad opera dell'enzima Fosfoglucosio Isomerasi, passando da aldoso a chetoso. La reazione procede con diversi intermedi in cui viene aperto l'anello, isomerizzato l'aldeide in chetone, e richiuso l'anello. Sono necessari ioni magnesio (Mg2+).
3) Il fruttosio-6-fosfato subisce un'ulteriore aggiunta di un gruppo fosfato ad opera dell'enzima Fosfofruttochinasi, convertendosi in fruttosio-1,6-bisfosfato. La reazione avviene secondo un meccanismo simile alla prima reazione, con l'attacco nucleofilo del gruppo ossidrile legato al carbonio 1 sul gruppo fosfato elettrofilo del complesso enzima-ATP-mg.
4) Il fruttosio bisfosfato viene scisso in due molecole a 3 atomi di carbonio (triosi) ad opera dell'enzima Aldolasi.
Si formano due differenti molecole: il diidrossiacetone-fosfato (chetone) e la gliceraldeide-3-fosfato (aldeide). La reazione avviene attraverso diversi intermedi tramite catalisi elettrofila per formazione di una base di Schiff.
5) La quinta reazione riguarda solo uno dei 2 triosi prodotti dalla scissione del fruttosio. Il diidrossiacetone-fosfato viene convertito in gliceraldeide-3-fosfato dall'enzima Trioso Fosfato Isomerasi, passando dalla forma chetonica a quella aldeidica. La fase di investimento della Glicolisi termina con la formazione di un prodotto omogeneo per proseguire nella fase di rendimento.
Glicolisi - fase di rendimento
6) Durante la sesta reazione della Glicolisi, la prima della fase di rendimento, si ha la fosforilazione della gliceraldeide-3-fosfato a 1,3-bisfosfoglicerato, catalizzata dall'enzima Gliceraldeide-3-fosfato Deidrogenasi. Il gruppo fosfato questa volta non proviene da una molecola di ATP, ma sotto forma di fosfato inorganico (anione ortofosfato PO43−).
La reazione accoppiata alla riduzione di una molecole di NAD+ a NADH, il quale durante la respirazione aerobica viene ossidato dalla catena di trasporto degli elettroni.
7) In questa reazione si ha la prima resa di una molecola di ATP. Il legame del fosfato ad alta energia formatosi sull'1,3-bisfosfoglicerato viene trasferito su una molecola di ADP in un processo chiamato fosforilazione a livello del substrato, ricaricando una molecola di ATP. La reazione assistita dall'enzima Fosfoglicerato Chinasi in presenza di ioni magnesio, in un meccanismo simile a quello dell'Esochinasi (reazione 1). Il prodotto della reazione è il 3-fosfoglicerato.
8) L'enzima Fosfoglicerato Mutasi catalizza l'isomerizzazione del 3-fosfoglicerato in 2-fosfoglicerato tramite il trasferimento del gruppo fosfato in posizione 3 al gruppo ossidrile in posizione 2.
9) Il 2-fosfoglicerato viene convertito in fosfoenolpiruvato (PEP) ad opera dell'enzima Enolasi. In un processo di deidratazione, un atomo di idrogeno ed un gruppo ossidrile del 2-fosfoglicerato vengono ceduti sotto forma di una molecola d'acqua (H2O). Il PEP il secondo substrato ad alta energia.
10) Durante l'ultima reazione della Glicolisi, l'enzima Piruvato Chinasi catalizza la seconda ed ultima fosforilazione al livello del substrato tramite il trasferimento del legame ad alta energia del gruppo fosforico su una molecola di ADP, producendo ATP. La reazione avviene come attacco nucleofilo dell'ossigeno del fosfato beta dell'ADP (quello esterno) verso l'atomo di fosforo presente sul fosfoenolpiruvato, generando enolpiruvato. L'enolpiruvato, ad alta energia ed instabile, si converte in piruvato tramite la dislocazione di un doppietto elettronico dall'atomo di ossigeno al carbonio 2, formando un chetone (tautomeria cheto-enolica).
Lo schema completo delle 10 reazioni della Glicolisi è il seguente:
Le reazioni della Glicolisi.
Regolazione della Glicolisi
Il processo della Glicolisi viene regolato in base alle disponibilità di glucosio e le esigenze energetiche della cellula.
Le maggior parte della reazioni della Glicolisi sono reversibili e possono avvenire in entrambi i sensi. Durante la gluconeogensi, infatti, le reazioni della Glicolisi vengono percorse nel senso inverso per sintetizzare il glucosio.
Il controllo della Glicolisi avviene tramite la regolazione degli enzimi delle 3 reazioni irreversibili (fortemente esoergoniche), che sono Esochinasi (reazione 1), Fosfofruttochinasi (reazione 3), e Piruvato Chinasi (reazione 10).
L'attività dell'Esochinasi viene inibita allostericamente dal prodotto stesso della reazione, ovvero il glucosio-6-fosfato.
La disponibilità di glucosio in forma defosforilata è molto importante per il mantenimento della glicemia, perché può facilmente uscire dalla cellula e immettersi nel sistema circolatorio.
L'enzima Fosfofruttochinasi è il più importante punto di controllo della Glicolisi. Esso viene inibito dall'ATP e dal citrato, che segnalano un abbondanza di energia ed intermedi metabolici, e attivato dall'AMP e dal fruttosio-2,6-bisfosfato, che indicano una richiesta di energia.
L'inibizione di questo enzima piuttosto che dell'Esochinasi permette di mantenere attive altre vie metaboliche del glucosio che utilizzano il glucosio-6-fosfato (che non verrebbe prodotto quando l'Esochinasi è inibito).
L'enzima Piruvato Chinasi, infine, viene inibito allostericamente dall'ATP, dall'acetil CoA e dagli acidi grassi a lunga catena, ovvero tutte molecole che segnalano un'abbondante disponibilità energetica.
Inoltre, tutti e 3 i punti di controllo rispondono alle variazioni degli ormoni coinvolti nella regolazione della glicemia, che sono l'insulina (promuove la Glicolisi) e il glucagone (la inibisce).
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