Delezione
Che cosa sono le delezioni cromosomiche?
Le aberrazioni cromosomiche sono una tipologia di mutazione.
Per mutazione si intende, in biologia, un cambiamento ereditario del materiale genetico, si tratta di eventi rari, improvvisi e casuali che si verificano nella duplicazione del materiale genetico da una generazione all'altra (nella mitosi e/o nella meiosi dunque). Se interessano un allele dominante sono definite mutazioni dominanti, viceversa quando interessano l'allele recessivo prendono il nome di mutazioni recessive.
Come già accennato possono interessare sia le cellule somatiche e dunque non sono trasmissibili alla progenie, ma possono interessare anche le cellule germinali. In questo secondo caso, le mutazioni, interessano i gameti e sono di conseguenza ereditabili dalla progenie.
In base all'ampiezza del cambiamento apportato dalla mutazione, esse si suddividono ulteriormente in:
- geniche: interessano uno o più nucleotidi:
- cromosomiche: interessano uno o più cromosomi;
- genomiche: mutazioni che interessano l'intero genoma.
Nella categoria delle mutazioni cromosomiche troviamo dunque le cosiddette aberrazioni cromosomiche, con questo termine intendiamo le anomalie che si verificano nel numero e/o nella struttura dei cromosomi. Si tratta generalmente di anomalie dovute a problemi che si verificano nel corso della divisione cellulare, nelle ultime fasi della mitosi oppure della meiosi (quando i cromosomi e/o i cromatidi fratelli migrano ai due poli della cellula).
Le anomalie numeriche (dette anche aneuploidie) consistono nella mancanza di uno dei cromosomi di una coppia di cromosomi omologhi, in questo caso si parla di monosomia, oppure si può trattare della presenza di un cromosoma sovranumerario, in questo caso parliamo di trisomia. Un esempio molto noto di trisomia cromosomica è quella che interessa il cromosoma 21 e che è responsabile della Sindrome di Down.
Schema esplicativo della generazione di monosomie e trisomie alla divisione cellulare.
Aneuploidie si possono verificare anche nel corso della mitosi, in questo caso sono associate alla trasformazione cellulare che avviene in caso di tumorigenesi.
Anomalie della struttura dei cromosomi
Per quanto concerne le anomalie della struttura dei cromosomi, ne esistono di diverse tipologie, le principali sono quattro:
- Delezioni e duplicazioni: sono caratterizzate da cambiamenti nella quantità del DNA del cromosoma interessato;
- Inversioni: caratterizzate da un cambiamento nell'orientamento di un tratto cromosomico;
- Traslocazioni: inducono un cambiamento nella localizzazione di un tratto cromosomico.
Le mutazioni strutturali dei cromosomi hanno tutte origine da una o più rotture che si verificano in uno o più cromosomi, se la rottura avviene all'interno di un gene la sua funzione può andare perduta ad esempio, dunque i danni derivati da questa tipologia di mutazioni sono strettamente correlati all'informazione genetica che viene modificata e/o persa.
La figura mostra schematicamente le 4 principali aberrazioni nella struttura dei cromosomi.
Delezione cromosomica
Le delezioni cromosomiche sono aberrazioni nella struttura di uno o più cromosomi che portano a modificare la quantità di DNA.
Le delezioni si verificano in seguito a rotture nel cromosoma. Queste rotture spesso causano la morte della cellula, l'organismo ha sviluppato diversi complessi meccanismi di riparazione atte a ricomporre le estremità di DNA spezzate.
Grazie a questi meccanismi le stremità rotte si ricompongono ma si possono verificare diverse tipologie di correzione, in particolare se le due estremità si ricompongono in modo corretto, si forma il cromosoma originale, dunque senza nessuna effettiva mutazione.
Se, invece, vengono ricomposte tra loro estremità sbagliate di DNA di verifica quello che prende il nome di riarrangiamento del cromosoma ovvero si ottiene un cromosoma nuovo, diverso da quello originale.
Possibili tipologie di delezioni.
Le delezioni si verificano solitamente in seguito a crossing over ineguali tra cromosomi che hanno già subito una duplicazione. I due cromosomi, non possono allinearsi perfettamente a causa dei segmenti duplicati, si procede dunque con la formazione di un anello (vedi figura) che consente alle regioni omologhe dei cromosomi di appaiarsi.
Crossing over tra cromosomi ineguali a causa di una duplicazione.
Si procederà con il crossing over che porterà ad ottenere due cromosomi non uguali tra loro, in uno dei due sarà presente la delezione, nell'altro la duplicazione, come mostrato nella figura sottostante.
Risultato del crossing over tra due cromosomi ineguali.
Delezione e duplicazione comportano una differenza nella quantità del DNA presente in un cromosoma, questo riversa spesso sulla quantità di geni ovvero sul numero di copie di geni presenti in una cellula. Ricordiamo che il corretto numero di copie per ogni gene, nel nostro genoma è di 2, definiti alleli. I due alleli possono essere identici tra loro (omozigosi) oppure diversi tra loro (eterozigosi). Le diverse forme geniche (alleliche) possono essere dominanti le une sulle altre oppure recessive.
Gli alleli dominanti risultano sempre espressi e dunque determinano direttamente il fenotipo, al contrario gli alleli recessivi devono essere presenti in doppia dose per determinare il fenotipo. Nella condizione di eterozigosi in cui siano presenti sia l'allele dominante che quello recessivo, sarà il primo a determinare il fenotipo.
La quantità di una proteina espressa nelle nostre cellule, è legata al numero di copie che del suo gene sono presenti, se di tale gene esistono 3 copie (una in più a causa di un'aberrazione cromosomica), la quantità di proteina prodotta sarà di circa una volta e mezza in più rispetto a quanto accade in un individuo che presenta le 2 copie canoniche del gene.
Le interazioni molecolari nelle cellule prevedono complessi contatti tra proteine di diverso tipo in maniera strettamente controllata: la presenza di copie soprannumerarie di proteine può risultare in un danno, una modifica in una o più funzioni cellulari ripercuotendosi, di fatto, sulla vita complessiva della cellula e/o sul suo corretto funzionamento a livello tissutale e, in definitiva, dell'organo o sistema nel quale la mutazione si è verificata.
Se una delezione include il centromero del cromosoma, esso non potrà segregare alla mitosi o alla meiosi e solitamente viene perduto portando spesso alla morte della cellula (si verifica in sostanza una monosomia poiché uno dei due omologhi è andato perso).
Ricordiamo che il centromero è la struttura del cromosoma necessario all'attacco dello stesso al fuso e dunque che permette lo scorrimento sulle fibre nell'anafase e telofase.
Molte delezioni, in condizione di omozigosi ovvero se presenti in entrambe le coppie dei cromosomi, risultano letali poiché portano alla perdita di tutte le copie di alcuni geni (quelli che erano presenti nel frammento deleto).
Anche in eterozigosi, che pur permette grazie al ripiegamento ad anello il crossing over a livello meiotico come abbiamo visto, tuttavia, sono possibili diversi problemi:
- differenze nel numero di copie di alcuni geni (come visto in precedenza);
- in condizione di eterozigosi per un dato gene, se l'allele corretto (wild type) è deleto e dunque non può mascherare l'effetto di un eventuale allele mutato (recessivo), si giunge a esprimere mutazioni recessive sul cromosoma omologo che in condizioni normali non avrebbero avuto effetto sul fenotipo, in questo caso si parla di pseudodominanza. La pseudodominanza indica proprio la condizione nella quale l'allele corretto, normale è stato deleto ed è rimasto solo il recessivo mutato che influenzerà così il fenotipo;
- alcuni geni se presenti in singola copia invece che nelle 2 normali, non sono sufficienti a determinare un fenotipo corretto (non si produce una quantità sufficiente di proteina), si parla, in questo caso, di aploinsufficienza.
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