Adiponectina
Che cos'è l'adiponectina?
Adipocitochine
La comunicazione tra cellule nel nostro organismo è di diverso tipo a seconda della distanza tra la cellula che produce il segnale e quella o quelle che lo ricevono.
Su questa base classifichiamo la comunicazione come:
- autocrina: il segnale è prodotto e riconosciuto dalla stessa cellula;
- paracrina: il segnale è recepito da cellule vicine a quella che lo ha prodotto, non necessariamente queste cellule appartengono allo stesso tipo cellulare, anzi, spesso, appartengono a tipologie diverse;
- endocrina: comunicazione nella quale sono utilizzate molecole, definite ormoni, che vengono immessi nel circolo sanguino dalla cellula secernente e raggiungono cellule anche molto lontane dalla sede di produzione.
Oltre agli ormoni, molecole in grado da funzionare da messaggeri, sono definite citochine e sono spesso utilizzate nelle tipologie autocrine e paracrine di comunicazione cellulare.
Molte citochine, ad esempio, sono prodotte dalle cellule del sistema immune e giocano un ruolo fondamentale sia nell'attivazione della risposta immune, sia nella sua regolazione successiva.
Le cosiddette adipocitochine sono invece molecole informazionali prodotte dal tessuto adiposo, in particolare dal tessuto adiposo bianco; si tratta di molecole di tipo proteico con azione sia paracrina che endocrina che giocano un ruolo importante come effettori delle interazioni del tessuto con il sistema immune, quello endocrino e quello nervoso per ottenere una regolazione fine del metabolismo energetico dell'organismo.
Diverse molecole informazionali prodotte dal tessuto adiposo.
Tra le adipocitochine troviamo molecole che non sono prodotte in maniera esclusiva dal tessuto adiposo come alcune interleuchine (la 1 beta e la 6) e il TNF alpha, la leptina e la resistina che presentano un ruolo sia nello sviluppo dell'insulino resistenza che di uno stato infiammatorio cronico risultando anche pro-aterogeni.
Adipocitochine sono anche il PAI-1, regolatore del sistema fibrinolitico endogeno, che viene prodotto a livello per lo più epatico e dalle cellule endoteliali; l'estrone, ormone della famiglia degli estrogeni ad azione paracrina sugli adipociti grazie ai recettori, da questi ultimi espressi ed, infine, l'angiotensinogeno convertito dallo stesso tessuto adiposo in angiotensina II.
Tra le adipocitochine esistono molecole che sono prodotte in maniera esclusiva dal tessuto adiposo e giocano un ruolo importante nella regolazione del metabolismo, l'adiponectina è parte di questa classe di molecole.
Adiponectina: scoperta e struttura
L'adiponectina è stata scoperta nel 1995 ed inizialmente indicata come proteina correlata al complemento degli adipociti (Acrp30, di 30 kDa) tramite studi di biologia molecolare, in particolare con l'utilizzo delle cosiddette library di cDNA arricchita in geni specifici degli adipociti.
Si tratta di una proteina espressa nell'adipe, negli adipociti differenziati, in un primo momento è stata trovata nel topo, successivamente, nel 1996, due gruppi di ricerca giapponesi hanno riscontrato l'omologo umano utilizzando da un lato una library di cDNA da tessuto adiposo umano e dall'altro un approccio di cromatografia ad affinità che ha consentito di isolare l'adiponectina dal plasma umano.
Si tratta di una proteina di 247 aminoacidi nota anche come apM1, Acrp3O, GBP28 e AdipoQ, presenta quattro domini ed una struttura multimerica. I diversi multimeri possono essere separati mediante elettroforesi su gel di poliacrilammide in presenza di sodio dodecilsolfato (SDSPAGE) e tramite la tecnica del western blotting.
La figura (tratta da Wang et al., 2016) mostra la struttura ed il peso dei diversi multimeri di adiponectina nel topo, ottenuti tramite SDSPAGE prima della scoperta delle forme umane.
Si è scoperto che gli adipociti producono tre forme principali di adiponectina: il trimero a basso peso molecolare ottenuto per legame tra tre monomeri a livello dei domini globulari; l'esamero che presenta peso molecolare intermedio e la forma ad alto peso molecolare costituita da otto o più monomeri.
La forma monomerica di 30 kDa non si trova in circolo, è presente solamente nel tessuto adiposo mentre nel circolo sanguigno si trovano quattro multimeri: i tre multimeri prodotti dagli adipociti e una ulteriore forma che origina dal legame del trimero con l'albumina plasmatica. I diversi multimeri presentano attività biologica e meccanismi di trasduzione del segnale diversi.
L'adiponectina ha attirato molta attenzione poiché è coinvolta come messaggero nell'interazione tra il tessuto adiposo e diversi organi per la regolazione del metabolismo.
Questa molecola ha effetto sul fegato, sul cuore, sulle cellule beta delle isole pancreatiche, su molti muscoli, sui reni e su diversi altri tipi cellulari in diversi tessuti.
È in grado di inibire la gluconeogenesi epatica, di promuovere la sensibilizzazione all'insulina migliorando, quindi, l'omeostasi energetica corporea. Inoltre questa proteina presenta un ruolo protettivo di diversi eventi patologici come il diabete, l'aterosclerosi e le malattie cardiovascolari agendo come inibitore della morte cellulare e dell'infiammazione e promuovendo la sopravvivenza cellulare.
Adiponectina: ruolo biologico
L'adiponectina gioca un ruolo cruciale nella regolazione della funzione dell'insulina e di tutta l'omeostasi energetica, come evidenziato dal fatto che i livelli circolanti di questa proteina e la sua espressione nel tessuto adiposo di soggetti obesi e di pazienti con diabete di tipo II, sono ridotti.
La quantità di adiponectina circolante risulta inversamente correlata all'indice di massa corporea (BMI), ai livelli plasmatici di glucosio, di insulina e trigliceridi ed al grado di insulino resistenza.
L'adiponectina inoltre inibisce l'iperglicemia in diversi modelli animali di obesità e di diabete mellito ma questo effetto ipoglicemico non è associato ad una stimolazione della secrezione di insulina, i cui livelli risultano ridotti in parallelo a quelli del glucosio, ma risulta correlato ad un aumento della sensibilità all'insulina.
Il meccanismo mediante il quale l'adiponectina agisce sul metabolismo del glucosio, non è del tutto noto ma si hanno evidenze sperimentali circa una riduzione della produzione epatica di glucosio ed un aumento del suo utilizzo a livello muscolare.
Oltre a questi effetti sul metabolismo glucidico, la molecola presenta funzioni a livello sia vascolare che cardiaco, in particolare riguardo la funzione endoteliale, effetti antinfiammatori e di protezione dal danno ischemico e di riperfusione, effetti anti apoptotici e anti iperproliferativi.
A livello vascolare l'adiponectina è in grado di regolare l'adesione endoteliale dei monociti, la diminuzione della sua espressione è correlata nell'uomo alla severità della disfunzione endoteliale.
Per quanto riguarda la risposta infiammatoria, esiste una correlazione inversa tra i livelli di adiponectina circolante e gli indici di infiammazione come la proteina C reattiva.
In letteratura sono presenti studi che dimostrano che l'adiponectina costituisce un fattore endogeno di protezione dal danno ischemico e dalla riperfusione inibendo lo stress ossidativo da monossido di azoto (NO) e l'espressione proprio delle NO sintetasi inducibili (iNOS).
Alti livelli plasmatici di adiponectina sono risultati associati con un più basso rischio di infarto miocardico e si è dimostrato che dopo infarto miocardico acuto la concentrazione plasmatica di adiponectina diminuisce rapidamente, correlando in maniera negativa con i livelli di proteina C reattiva. Questo suggerisce che la diminuzione della concentrazione plasmatica di adiponectina correla con l'aumento della risposta infiammatoria a seguito di ischemia cardiaca.
Sono inoltre stati riscontrati ruoli dell'adiponectina che riguardano il controllo della proliferazione cellulare e delle funzioni delle cellule staminali ematopoietiche.
La sintesi e la secrezione di adiponectina è regolata da diversi meccanismi in cui l'insulina gioca un ruolo importante stimolando l'espressione del gene per l'adiponectina e la sua produzione a livello adipocitario. La lipolisi negli adipociti umani è ormono-dipendente: catecolamine e peptidi nutriuretici, oltre all'insulina, esercitano un importante controllo.
Sono noti due recettori specifici per l'adiponectina, denominati adipoR1 e adipoR2, il primo è espresso prevalentemente a livello del tessuto muscolare scheletrico, il secondo principalmente a livello epatico. Tutti e due i recettori sono espressi anche a livello monocitario e macrofagico.
Adiponectina: meccanismo d'azione
Per ciò che concerne il meccanismo con cui l'adiponectina è in grado di svolgere il suo ruolo biologico, sono noti dei recettori specifici. Tra questi vi sono i recettori adipoR1 e adipoR2, il primo è espresso soprattutto nelle fibrocellule muscolari scheletriche striate, il secondo negli epatociti. Entrambi i recettori, inoltre, sono espressi dalle cellule del comparto monocito-macrofagico e nel tessuto cardiaco. Nei miociti l'adiponectina modula la crescita cellulare e le interazioni cellula-cellula.
La trasduzione del segnale avviene a partire appunto dall'interazione del recettore specifico (adipoR1 oppure adipoR2) con l'adiponectina nella porzione extracitoplasmatica, il recettore attivato media la stimolazione di una chinasi, in particolare della chinasi attivata da AMP (AMPK), ciò provoca a cascata l'ossidazione degli acidi grassi e l'uptake del glucosio nella cellula.
Il segnale dell'adiponectina entra a far parte di tutta la rete complessa di segnalazione che regola ingenerale i metabolismi di glicidi e lipidi nel nostro corpo: si tratta di una regolazione fine e complessa che vede coinvolte diverse molecole informazionali e diversi tessuti tra i quali svolgono un ruolo predominante sicuramente il fegato e il tessuto adiposo, ma sono coinvolti anche l'endotelio dei vasi, le fibre muscolari striate, il pancreas, l'apparato gastro enterico e diverse ghiandole.
La trasduzione del segnale dell'adiponectina in diversi tessuti.
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