Integrine
Che cosa sono le integrine?
Le integrine sono una famiglia di recettori di membrana che consentono la connessione della cellula alla matrice extracellulare.
Le integrine, infatti, permettono la connessione indiretta del citoscheletro ad elementi esterni alla cellula, favorendo i processi di adesione tra le cellule e la matrice o tra cellule e altre cellule diverse.
Si tratta di complessi glicoproteici transmembrana e sono coinvolti in numerose funzioni legate alla comunicazione intercellulare.
Possono essere definite adattatori e permettono alla cellula di aderire alle altre cellule oppure di reagire a segnali biochimici con l'avvio di risposte fisiologiche.
Rispetto ad altre classi di recettori di membrana, si differenziano per la concentrazione molto più elevata sulla superficie cellulare (da 10 a 100 volte) e per la bassa affinità con i propri ligandi specifici.
I campi della fisiologia dell'organismo in cui sono maggiormente coinvolte le integrine sono: l'adesione cellula cellula, l'embriogenesi, i processi infiammatori, la coagulazione del sangue e la risposta immunitaria.
In generale l'attivazione delle integrine determina la capacità della cellula di aderire alla matrice extracellulare, di aderire ad altre cellule, di migrare, proliferare, differenziarsi, entrare in morte cellulare programmata (apoptosi) o regolare l'espressione di determinati geni.
Struttura generale integrine.
L'importanza della adesione alla matrice extracellulare mediata dalle integrine
Sebbene oggi si sia scoperto come le integrine svolgano molteplici e più complessi ruoli nel funzionamento delle cellule, il loro ruolo nel mantenimento dell'integrità dei tessuti negli organismi pluricellulari rimane primario e fondamentale.
Se non vi fosse un sistema di ancoraggio, infatti, le cellule sarebbero immerse come alla deriva all'interno della matrice e i tessuti potrebbero facilmente disgregarsi alla prima sollecitazione.
I legami che si instaurano tra le integrine e le componenti extracellulari sono tuttavia legami deboli, di natura non covalente, consentendo allo stesso tempo un certo grado di plasticità al sistema, che può adattarsi a differenti sollecitazioni.
Durante la migrazione delle cellule in fase di sviluppo embrionale, inoltre, le modificazioni citoscheletriche che consentono alla cellula di muoversi dipendono dalla sollecitazione delle integrine, che hanno la capacità di modificare la struttura tridimensionale della cellula agendo sui microtubuli citoscheletrici.
Integrine che fissano il citoscheletro della cellula alle fibre di collagene in un tessuto connettivo.
Struttura e diversità delle integrine
Le integrine, per la loro struttura e funzione, rappresentano una classe unica di recettori di membrana formati da molecole eterodimeriche, cioè composte da due monomeri polipeptidici diversi, detti "subunità α" e "subunità β", uniti tra loro mediante un legame di tipo covalente.
Sia la subunità α che quella β sono transmembrana, con un dominio extracellulare molto più grande di quello intracellulare. La struttura tridimensionale della molecola dipende in gran parte dalle subunità β, in cui si osservano ripetizioni regolari di 4 regioni ricche di residui di cisteina.
Il dominio extracellulare è ripiegato in una ansa, in cui si realizza il sito di legame per il ligando.
Internamente alla cellule, le integrine possono essere connesse a ponti di proteine che li connettono al citoscheletro oppure essere accoppiati a proteine G o tirosinchinasi per l'attivazione di segnali veicolati da secondi messaggeri.
Le integrine che favoriscono l'adesione delle cellule alla matrice extracellulare sono costantemente espresse e legano ligandi specifici presenti nella matrice, come fibronectina, laminina, collageni o osteopontina.
Le integrine coinvolte nella risposta immunitaria sono invece espresse dalla superficie dei leucociti e legano proteine di adesione molecolare di vario tipo: ICAM (intra cellulari), VCAM (vascolari), PECAM (delle piastrine endoteliali), MADCAM (sulla superficie muscolare). Le integrine specifiche per le proteine plasmatiche legano invece eparina, fibrinogeno e optoglobina.
Ogni subunità β può formare eterodimeri con diverse subunità α, mentre le subunità α sono molto selettive e (tranne αv) possono legare solo un tipo di subunità β.
Le integrine note sono circa una trentina, divise in sottofamiglie la cui nomenclatura prevede al denominatore la subunità β. In tutto si conoscono una ventina di diverse subunità α e una decina di subunità β.
Alcune integrine sono distribuite in molti tipi di cellule differenti, mentre altre sono specifiche di un singolo tipo cellulare, come le α6β4, caratteristiche delle cellule epiteliali, e le integrine della sottofamiglia β2 e β7, specifiche dei leucociti.
Meccanismo di interazione delle integrine
Le integrine di adesione alla matrice extracellulare esprimono la propria funzione legando le proteine target nella matrice e facendo da via di connessione tra queste e i microfilamenti di actina del citoscheletro.
Queste integrine sono sempre attive, mentre le integrine coinvolte nei processi infiammatori o nella regolazione dell'espressione genica, hanno dei meccanismi di funzionamento più complessi. Possiamo distinguere due modalità di attivazione: la modalità definita in-out e quella definita out-in.
La modalità in-out è tipica della risposta infiammatoria e coinvolge le integrine di membrana dei leucociti.
In condizioni normali, queste integrine sono inattivate. La loro attivazione è determinata dai mediatori chemiotattici presenti sull'endotelio dei vasi sanguigni.
Quando questi composti attivano le integrine, la loro affinità per i ligandi dell'endotelio aumenta e si verifica l'adesione dei leucociti alla superficie interna dei vasi.
Meccanismo di attivazione in-out delle integrine.
Il meccanismo out-in, invece, prevede che l'integrina sia sempre espressa nella forma attiva.
Quando nell'ambiente è presente il ligando specifico, si verifica l'interazione tra il sito di legame dell'integrina ed il suo ligando, che determina una risposta all'interno della cellula.
Qui infatti le proteine accoppiate per la trasmissione del segnale vengono stimolate dall'integrina e avviano una cascata di trasmissione del segnale che porta alla modificazione del citoscheletro, con conseguenze sulla regolazione dell'espressione di specifici geni.
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