Telomerasi
Che cos'è la telomerasi?
Con il termine "telomerasi" intendiamo un enzima o meglio un complesso ribonucleoproteico che permette di aggiungere specifiche sequenze all'estremità 3' del DNA al livello della regione telomerica dei cromosomi.
Funzioni della telomerasi
Negli eucarioti è di fondamentale importanza mantenere invariata e costante la lunghezza del DNA telomerico, all'estremità dei nostri cromosomi. Perché si parla di DNA telomerico?
Se analizziamo bene la figura seguente (fig. 1), noteremo che esistono delle regioni a livello del DNA dette "telomeri", che rappresentano piccoli frammenti di DNA localizzate alla fine di ogni cromosoma.
Essi hanno la funzione di "impacchettare" il DNA, proteggendolo e impedendone la degradazione (questo perché la parte terminale della doppia elica è fortemente instabile e si degrada chimicamente). Inoltre, a livello di queste regioni terminali avvengono sempre più frequentemente delle ricombinazioni che possono portare a danni del DNA, pertanto i telomeri impediscono l'avvenire di tali ricombinazioni.
Fig.1 Telomeri e DNA.
Ritorniamo ora alla nostra telomerasi e alla sua funzione: essa si associa in maniera complementare alla sequenza telomerica (essendo specie specifica), pertanto in questa particolare regione si ha l'appaiamento tra l'estremità telomerica di un cromosoma e il sito catalitico del complesso enzimatico, così da guidare la sintesi del DNA telomerico. Pertanto, possiamo definire la telomerasi come una trascrittasi inversa, ossia una DNA polimerasi RNA dipendente (in quanto la regione stampo complementare alla sequenza telomerica si trova su un RNA).
Una particolarità di tale telomerasi è quella di essere un enzima processivo, nel senso che riesce a copiare interamente il dominio stampo dell'RNA senza mai staccarsi dal DNA.
Ricordiamo infine che durante la replicazione del DNA, un filamento verrà copiato in maniera continua (detto filamento guida o leading), mentre l'altro verrà copiato in maniera discontinua (filamento in ritardo o lagging). In particolare, il filamento in ritardo sarebbe accorciato ad ogni divisione cellulare, poiché il filamento lento viene copiato sotto forma di frammenti discontinui, detti frammenti di Okazaki, pertanto la telomerasi evita la perdita di pezzetti del filamento tardivo ad ogni divisione cellulare.
(fig. 2) Molecola di DNA con evidenziato l'enzima telomerasi. Si noti, infatti, la formazione del cappuccio protettivo in prossimità delle sequenze ripetitive di DNA non codificante.
Struttura della telomerasi
La figura seguente (fig. 3) mostra, in 3D, la struttura dell'enzima telomerasi. È stato particolarmente difficile studiarla, poiché si dimostra abbastanza flessibile. Tuttavia, grazie agli studi avanzati di tomografia crioelettronica (che ha permesso di realizzare una ricostruzione tridimensionale ad alta definizione), è stato possibile analizzare il centro catalitico dell'enzima che ha rilevato la presenza di nucleotidi modificati per bloccare la struttura in una forma stabile che potesse essere osservata.
fig. 3 Struttura dell'enzima telomerasi.
Come si evince dalla figura, il termine "TER", indica uno stampo di RNA, in associazione alla trascrittasi inversa e alle proteine e un breve tratto del DNA del telomero (rappresentato dalle lettere G ripetute, nella colorazione gialla e arancione). In particolare, la telomerasi raffigurata è quella di un protozoo, che presenta telomeri diversi da quelli umani.
Associazione telomeri e cancro
Naturalmente, ci sono dei momenti in cui l'attività di questo enzima telomerasi è massima e momenti in cui si abbassa la sua attività. In particolare, il periodo di massima attività si ha durante lo sviluppo embrionale, in quanto si ha un'attiva divisione cellulare; viceversa, la sua attività si riduce progressivamente con l'aumentare dell'età, quando l'attività cellulare si riduce.
Tuttavia, esiste una associazione tra telomeri e cancro, infatti nei tumori originati da trasformazioni di cellule somatiche, i telomeri non si accorciano (come solitamente accade) causando il blocco della proliferazione cellulare. In altri termini, le cellule tumorali provocano la riattivazione della telomerasi che consente una crescita illimitata.
Inoltre, è stata vista una associazione tra sindromi da invecchiamento e telomeri corti, come ad esempio la sindrome di Werner (malattia di origine genetica ereditaria che provoca invecchiamento precoce, associata ad una predisposizione tumorale), atassia telengiectasia (altra malattia ereditaria che presenta sintomi neurologici, come la progressiva perdita di coordinazione dei movimenti) ecc.
Inibitori telomerasi
Esistono degli inibitori delle telomerasi? La risposta è positiva, infatti è stato visto che l'inibizione della telomerasi si è dimostrata efficiente nell'uccidere delle cellule del melanoma (tumore maligno che origina dalla cute) e il risultato si è dimostrato vantaggioso quando ad accoppiarla è un inibitore della funzione mitocondriale.
Inoltre, dal momento che questo enzima risulta essere formato da una proteina e da RNA, per inibirlo è stato pensato di utilizzare un antisense di RNA. Pertanto, alcuni ricercatori hanno costruito molecole ad hoc partendo da un acido nucleico e da un peptide, detto PNA (Peptide Nucleic Acid), in cui lo scheletro del fosforibosio proveniente da un acido nucleico normale è rimpiazzato da uno scheletro peptidico, con attaccate le basi azotate. È stato visto che questo PNA è da 10 a 50 volte più efficace rispetto agli omologhi oligonucleotidici, in riferimento ad una stessa concentrazione.
Tuttavia, se da un lato esso si è dimostrato vantaggioso nell'efficacia, presenta un grosso svantaggio, infatti il PNA mostra una cattiva permeabilità attraverso la membrana, quindi penetra con difficoltà nelle cellule.
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