Guanosina trifosfato GTP
Che cos'è la guanosina trifosfato GTP?
Il GTP (Guanosina trifosfato) è un ribonucleotide composto da una base azotata purinica (la guanina), uno zucchero a cinque atomi di carbonio (Ribosio) e 3 gruppi fosfato legati al carbonio in posizione 5' dello zucchero.
Come l'ATP, il GTP è una molecola altamente energetica e viene utilizzata per veicolare e trasferire energia in alcuni dei processi più importanti del metabolismo cellulare, come la sintesi proteica.
Può essere convertito in ATP attraverso la trasformazione della base azotata da guanina in adenina, come avviene alla fine di ogni ciclo di Krebs, all'interno dei processi della respirazione cellulare.
Il precursore del GTP, il GMP (guanosina monofosfato) può essere sintetizzato de novo oppure può essere ottenuto dalla trasformazione dell'AMP, passando attraverso la formazione di una molecola di IMP (inosina-5-monofosfato), che rappresenta il precursore comune di queste due importantissime molecole.
Illustrazione 1: struttura molecolare del GTP.
Biosintesi de novo del GTP
La biosintesi di GTP a partire da molecole organiche più semplici passa attraverso due grandi step: la sintesi del GMP e l'aggiunta di due gruppi fosfato al carbonio 5'.
Il GMP è prodotto attraverso una serie di reazioni in cui si forma dapprima il nucleo purinico, poi l'IMP (inosina monofosfato) ed infine il GMP.
Il processo di formazione dell'IMP necessita di undici passaggi enzimatici: i primi 3 sono necessari per la conversione di una molecola di ribosio-5-fosfato in fosforibosil glicinamide (GAR); altri 4 modificano la struttura di questa molecola andando a costruire il primo anello a 5 atomi di carbonio, sullo scheletro del quale si va a chiudere il secondo anello a 6 atomi di carbonio (di cui due condivisi con l'anello precedente) attraverso altre 4 reazioni.
Gli atomi di carbonio da aggiungere per lo sviluppo della molecola provengono dalla scomposizione di molecole di THF (tetraidrofolato) mentre i quattro atomi di azoto contenuti nella molecola finale provengono da molecole di Aspartato, Glicina e Glutamina. Durante queste reazioni si consumano 6 molecole di ATP e sette legami P-O-P.
L'IMP così prodotto viene quindi convertito in GMP attraverso l'aggiunta di un gruppo amminico al C2. Si realizza in questo modo il substrato per la produzione di GTP mediante l'aggiunta di due gruppi fosfato.
Illustrazione 2: biosintesi del GTP.
GTP e sintesi proteica
Nel processo di sintesi proteica la molecola di GTP gioca un ruolo fondamentale poiché fornisce, attraverso l'idrolisi dei legami tra i suoi gruppi fosfato, l'energia per l'aggiunta di nuovi amminoacidi alla catena in costruzione nel ribosoma e quindi per l'allungamento del peptide.
Il trasporto di ogni nuovo amminoacido da aggiungere alla catena viene effettuato mediante la realizzazione di un complesso formato dall'amminoacido, il tRNA ed un fattore di allungamento, a cui è legata una molecola di GTP.
Quando il complesso entra nel ribosoma e il tRNA prende contatto con la porzione di mRNA corrispondente, il ribosoma invia un segnale che determina l'idrolisi di un gruppo fosfato dal GTP con conseguente rilascio di energia, utilizzata per creare il legamento tra l'amminoacido e il peptide in formazione.
Una seconda molecola di GTP viene inoltre idrolizzata successivamente ad opera di un secondo fattore di allungamento, che si inserisce nel ribosoma e utilizza l'energia rilasciata dal GTP per produrre lo scivolamento in avanti del filamento di mRNA nel ribosoma, necessario per procedere nella reazione di polimerizzazione della proteina.
GTP e trasduzione del segnale
La guanosina trifosfato è anche una molecola fondamentale per la trasduzione del segnale nei processi cellulari che coinvolgono le cascate di reazioni mediate da recettori di membrana e secondi messaggeri.
Quando il recettore di membrana lega il proprio ligando nella sua porzione extracellulare, subisce una modificazione conformazionale che coinvolge la parte citosolica della proteina, che scatena la traduzione del segnale all'interno della cellula. In molti casi, il processo coinvolge molecole dette proteine G o "switch protein". In condizioni di riposo, queste molecole legano, nei propri siti attivi, una molecola di GDP.
In seguito allo stimolo (che può essere determinato da un ormone o un neurotrasmettitore) il cambiamento di forma fa si che la molecola perda affinità per il GDP, si stacchi da esso e leghi il GTP.
Questo passaggio rappresenta il segnale di attivazione della cascata di reazioni che in genere coinvolge altri enzimi, come l'adenilato ciclasi che produce AMP ciclico.
La reazione si interrompe perché il GTP è idrolizzato a GDP dalla stessa proteina G, che ha anche la capacità enzimatica di idrolizzare i legami del gruppo fosfato. Le reazioni a valle nella catena di trasduzione così si interrompono, fino all'arrivo di un nuovo segnale di attivazione.
GTP e microtubuli del citoscheletro
Una altra funzione importante del GTP è quella di regolare l'equilibrio dinamico che coinvolge i microtubuli di tubulina che formano il citoscheletro delle cellule. Questi microtubuli, infatti, sono in continuo riordino, allungandosi e accorciandosi in un equilibrio che è determinato dall'azione del GTP.
La tubulina libera nel citosol è formata da un dimero di due catene che possono legare il GTP. Quando entrambe le catene sono legate alla guanosina trifosfato, il dimero forma una struttura stabile che riesce a produrre l'allungamento del filamento citoscheletrico.
Quando invece la molecola di GTP sulla catena β del dimero di tubulina subisce l'idrolisi di un gruppo fosfato, divenendo GDP, il filamento diviene instabile e collassa, accorciandosi.
La regolazione dei legami GTP/tubulina è quindi lo strumento attraverso cui si determina la regolazione dello sviluppo del citoscheletro nelle cellule.
GTP e stabilizzazione del mRNA
Il GTP è anche responsabile della realizzazione di un processo detto capping che coinvolge il mRNA e lo protegge dall'attacco degli enzimi che degradano gli acidi nucleici.
Il capping avviene nelle primissime fasi di allungamento del mRNA, quando questo è formato da soli pochi nucleotidi, e consiste nell'aggiunta di un cappuccio di Guanosina all'estremità 5' della molecola realizzato mediante un tipo di legame che lo contraddistingue dai semplici legami 3'-5' tra i nucleotidi della catena. L'estremità 5' è inizialmente contrassegnata dalla presenza di 3 gruppi fosfato.
L'enzima fosfatasi elimina un primo gruppo fosfato, dopodiché una molecola di GTP viene reclutata e da questa vengono rimossi altri due gruppi fosfato, trasformandola in GMP il quale viene quindi aggiunto all'estremità 5' della catena di nucleotidi mediante un legame 5'-5'.
Il cappuccio di guanosina viene infine metilato in corrispondenza dell'azoto 7 della guanina attraverso l'azione della guanina-7-metiltransferasi.
Cappuccio di guanosina dell'mRNA.
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