Fattori di trascrizione
Cosa sono i fattori di trascrizione?
In genetica si definiscono fattori di trascrizione quelle molecole proteiche che negli eucarioti intervengono per regolare la trascrizione del DNA ad opera della RNA- Polimerasi II.
Essi sono coinvolti, quindi, esclusivamente nella regolazione della trascrizione di geni che codificano per proteine e non per RNA transfert o RNA ribosomiali.
Esistono diverse classi di fattori di trascrizione che agiscono in maniera differente: alcuni sono ubiquitari nell'organismo, mentre altri sono specifici di cellule appartenenti a determinati tessuti.
La regolazione dell'espressione genica consente alle cellule che possiedono lo stesso corredo cromosomico di esprimere fenotipi differenti, così essa diviene fondamentale per la differenziazione cellulare negli organismi pluricellulari.
Alcuni meccanismi di regolazione rispondono a determinate pressioni ambientali e la loro configurazione può essere trasmessa alle generazioni successive in un meccanismo “evolutivo” che non coinvolge modificazioni del genoma ma della sua regolazione.
Studi di epigenetica di questo tipo hanno, sia pur parzialmente, concesso una certa riabilitazione alle teorie di Lamark, che teorizzavano una evoluzione basata sulla trasmissione alla progenie di modificazioni fenotipiche acquisite in vita dai progenitori in risposta a specifiche condizioni ambientali.
Fattori di trascrizione generici e specifici
Come accennato, alcuni fattori di trascrizione sono diffusamente e perennemente presenti in tutte le cellule e partecipano alla trascrizione di tutti i geni.
Questi fattori di trascrizione, definiti "generici" oppure "basali", sono responsabili del riconoscimento delle sequenze promotore, del TATA Box e dell'attivazione dell'RNA-Polmerasi II, mentre i fattori di trascrizione specifici, presenti solo in determinate cellule e solo in relazione a specifiche esigenze, sono responsabili dei meccanismi di regolazione dell'espressione e possono essere attivatori o silenziatori dell'espressione genica.
La regolazione della trascrizione negli eucarioti si basa sul funzionamento di fattori di trascrizione, che possono essere basali (generici) o specifici.
Fattori di trascrizione basali
Questo gruppo di molecole agisce formando dei complessi multiproteici che consentono alla RNA-Polimerasi di riconoscere i siti di attacco del promotore e legarsi ad essi.
Il complesso che si forma è costituito da 6 fattori di trascrizione ed include una proteina particolare, la TATA Binding Protein (TBP), che possiede la specifica affinità per il sito TATA sul promotore del gene.
I Fattori di trascrizione basali sono : IID; IIB; IIE; IIA; IIF; IIH. L'azione specifica di quelli più importanti è descritta di seguito:
- IID: si tratta di un fattore di trascrizione che comprende la Tata Binding Protein e i TAF, ossia i fattori associati alla TBP, che la coadiuvano nello svolgimento della sua funzione specifica. Il fattore IID è responsabile del legame con il nucleo del promotore, dell'interazione con gli eventuali attivatori o repressori e della formazione del complesso di inizio mediante il reclutamento della RNA-Polimerasi II;
- IIA: coadiuva la IID nel riconoscimento dei siti promotori;
- IIB: agisce come ponte di collegamento per permettere alla IID di complessarsi con la Polimerasi. Vale la pena ricordare che negli eucarioti l'RNA-Polimerasi non è autonomamente in grado di legare il DNA, pertanto l'azione dei fattori di trascrizione è necessaria perché possa avvenire l'interazione e quindi la trascrizione;
- IIH: i fattori di trascrizione generali di questa classe sono complessi proteici dall'azione enzimatica multipla. Essi sono allo stesso tempo delle chinasi, in grado di aggiungere un gruppo fosfato alle estremità C-terminali delle polimerasi, causando il distacco dalla TBP e l'inizio dell'allungamento; sono elicasi, capaci di determinare lo svolgimento della molecola di DNA e la formazione della bolla di trascrizione; hanno infine la capacità di reclutare gli enzimi di riparazione, anch'essi fondamentali nell'allungamento;
- IIE: si unisce al complesso prima di IIH e contribuisce ai processi enzimatici di quest'ultimo;
- IIF: l'azione di questo fattore di trascrizione è determinante per la stabilità dell'interazione tra Polimerasi e DNA: essa infatti inibisce le interazioni non-specifiche tra queste molecole, assicurando che l'attacco avvenga esclusivamente in corrispondenza del sito promotore.
I fattori di trascrizione generici TF formano un complesso con la TBP e la Polimerasi II, detto complesso di inizio, in prossimità del sito promotore del gene (generalmente segnato dalla sequenza TATA).
Fattori di trascrizione specifici: attivatori e repressori
I fattori di trascrizione specifici agiscono come attivatori o repressori dei geni. Essi generalmente svolgono la propria funzione legando specifiche sequenze di DNA che possono trovarsi anche a notevole distanza dalla sequenza codificante per l'mRNA.
Attivatori e repressori possono seguire vie molto diverse ma che, in definitiva, sono volte sempre allo svolgimento degli stessi due compiti: attrarre la RNA-Polimerasi II e modificare la conformazione dei fattori di trascrizione generici e del DNA per consentire o inibire la partenza della trascrizione.
Gli attivatori e i repressori sono capaci di reclutare i fattori di trascrizione generali, di interagire con molecole mediatrici e di selezionare, in prossimità dei promotori, fattori di rimodellamento della cromatina. L'azione di regolazione da parte di queste molecole avviene in genere mediante una combinazione di una o più di queste azioni specifiche.
Quando il sito dell'attivatore/repressore è posizionato molto distante dal promotore, in genere vengono coinvolte molecole definite mediatori o coattivatori/corepressori.
Uno schema di funzionamento classico che coinvolge un coattivatore prevede che il legame dell'attivatore con il DNA determini il ripiegamento tridimensionale del DNA, portando l'attivatore (che lega il DNA in una specifica sequenza) in prossimità del mediatore (legato al DNA in un altro punto); l'interazione tra le due molecole causa un cambiamento conformazionale nell'attivatore che determina lo sblocco dell'attività di trascrizione.
Le sequenze di attacco degli attivatori e dei repressori non sono sequenze casuali ma hanno lo specifico compito di intervenire nella regolazione e sono definite enhancers se hanno il compito di attivare o amplificare la trascrizione e silencers se hanno invece il compito di sopprimerla.
La collocazione di queste sequenze può arrivare ad essere distante anche 700-1000 coppie di basi dal sito promotore.
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